原研之光马来酸吡咯替尼，乳腺癌领域“高光”呈现

　　“粉红杀手”——乳腺癌，是最常见的恶性肿瘤之一。据2019年全国癌症报告显示，其发病率位于女性癌症之首[1]。在乳腺癌中，人表皮生长因子受体 2(HER2) 为阳性的患者约占总体人数的15%-30%[2][3]，并具有恶性程度高，侵袭性强，疾病进展快，治疗疗效、预后较差等特点。虽然随着如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等抗HER2靶向治疗药物的不断出现和广泛应用，该类患者的生存期获得显著延长[4]。但是，仍有许多患者会出现上述药物耐药情况，临床上需要更多的新型药物，以不断改善治疗效果。

　　从研发至上市，我国原研药物代表——马来酸吡咯替尼，在HER2阳性的乳腺癌领域以实力问鼎世界舞台，在2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上也将大放异彩。

　　原研之光，乳腺癌领域“高光”呈现

　　马来酸吡咯替尼是一种口服、小分子、不可逆、泛-ErbB受体的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可通过与HER1、HER2 以及HER4三者胞内激酶区的ATP结合位点共价结合，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路激活，抑制肿瘤细胞生长[5][6]。

　　2017年美国圣安东尼奥乳腺癌大会上报道了吡咯替尼的II期临床研究[7]。结果显示，对于既往用过或未用过曲妥珠单抗且≤2线化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，与拉帕替尼联合卡培他滨治疗相比，吡咯替尼联合卡培他滨治疗可以显著提高患者的客观缓解率(ORR)，明显改善中位无进展生存期(mPFS)，且吡咯替尼的抗肿瘤效果与既往是否用过曲妥珠单抗无关。该项研究数据被列入2017年乳腺癌全球重大事件年度回顾。

　　基于Ⅱ期临床试验的良好数据，吡咯替尼于2018年被国家药品监督管理局(NMPA)批准有条件上市，吡咯替尼得到了国内外专家的一致认可。之后两项III期研究——PHENIX和PHOEBE研究相继开展，进一步验证吡咯替尼的实力。

　　2019年，PHENIX研究登顶美国临床肿瘤学会(ASCO)年会口头报告专场。与安慰剂联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨可显著延长mPFS(11.1 vs 4.1个月)，两组患者ORR分别为68.6%和16%，安全性方面，最常见的3级或4级不良事件为腹泻和手足综合征，患者可耐受[8][9]。即使与关于T-DM1的EMILIA研究横向对比，吡咯替尼也同样显示出优势。

　　2020年，扩大研究样本量的随机、开放、对照、多中心III期PHOEBE研究同样于ASCO上以口头报告的形式展现 [10]。对于晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗，吡咯替尼联合卡培他滨相较于拉帕替尼联合卡培他滨显著延长患者的mPFS(12.5个月vs 6.8个月)和ORR(67.2% vs 51.5%)，且安全性良好。

　　2020年1月1日，吡咯替尼正式被纳入国家医保，报销范围包括晚期HER2乳腺癌的一、二线治疗。4月，2020版《中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南》对吡咯替尼在适用人群、推荐级别以及推荐强度上都进行了升级。6月，吡咯替尼的有效性、安全性和可及性推动其获得NMPA完全上市批准。吡咯替尼成为晚期二线标准治疗，一线也可大有作为。

　　继往开来，探索更多领域

　　在即将召开的2020年ESMO年会上，吡咯替尼又会彰显哪些优异色彩呢?

　　在PHENIX研究中，针对基线脑转移患者，吡咯替尼联合卡培他滨也显示出潜在的疗效——mPFS可达8.8个月;在HER2阳性转移性乳腺癌的疾病进程中，很大比例的患者会发生脑转移，且脑转移增加治疗难度，最终可导致该类患者生存期缩短，而相对于大分子单抗药物，吡咯替尼小分子TKI类药物更容易透过血脑屏障。我国学者在此基础上进行的“吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往未经治疗脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者的单臂、多中心、II期研究”结果将于2020年ESMO年会上初步公布。

　　除此之外，吡咯替尼还有很多方向值得挖掘和探索。例如在HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗及新辅助治疗领域，既往研究提示小分子TKI联合大分子单抗是有效的，吡咯替尼联合曲妥珠单抗、多西他赛、卡铂新辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者的单臂、多中心、II期研究，以及吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇和曲妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的II期研究结果在此次年会上也将会以海报形式呈现。

　　砥砺前行，放眼真实世界

　　当然，随机对照试验在限定环境中的特定人群开展，与实际的临床环境有一定的差异，临床实践中，经常会面临各类复杂问题，这需要真实世界数据去回答。为了进一步研究吡咯替尼在日常医疗实践中的应用效果和安全性，需从传统循证临床科研以外的多个数据集中挖掘出信息，来进一步验证治疗的真实效果，进一步优化患者的治疗策略。

　　今年3月，《北京大学学报》在线发表了吡咯替尼的真实世界研究报告[11]。该项目为多中心回顾性研究，纳入患者72例，结果表明，吡咯替尼联合方案能够有效治疗包括拉帕替尼治疗失败以及脑转移的HER2阳性乳腺癌转移患者，不良反应可耐受。此次大会上，另外一项吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌的真实世界研究也会公布，期待真实世界数据的增加。

　　展土开疆，好药泛癌种

　　当下，吡咯替尼有望向肺癌、胃癌、膀胱癌等HER2相关的其他瘤种推进，而不仅只局限于在乳腺癌中的应用。吡咯替尼应用于泛癌种后是否同样会旗开得胜?让我们拭目以待。

　　目前在肺癌方面，国际顶级学术期刊《JCO》(《临床肿瘤学杂志》)在线发表了吡咯替尼治疗二线及以上HER2突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的研究结果，这是一项多中心、开放标签的单臂Ⅱ期临床研究，吡咯替尼单药治疗ORR达到30.0%，二线及以上接受吡咯替尼治疗的患者mPFS为6.9个月,mOS为14.4个月,且不同HER2突变类型的患者亚组均显示出良好的ORR。6.9个月的mPFS是目前国内已上市抗HER2药物治疗HER2突变晚期NSCLC的最佳数据。

　　从II期临床研究，到两项大型III期的PHENIX和PHOEBE研究，一致证实了吡咯替尼联合卡培他滨的联合化疗方案的PFS获益，吡咯替尼不负众望，打破我国抗HER2领域被进口药垄断的局面，终将承载我国抗乳腺癌大任，期待进军更多瘤种，造福更多患者。

　　参考文献：[1]《2019年全国癌症报告》[2] Slamon DJ，Clark GM，Wang SG，et a1.Human breast eaneer：correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J].Science，1987，235(4785)：177—182.[3] Xu B，Hu X，Zheng H，et a1.Outcomes ofte—treatment with first—line trastuzumabplus a taxane in HER2 positive metastatic breastcancer patients after(neo)adjuvant trastuzumab：A prospectivemultieenter study[J].Oneotarget，2016，7(31)：50643—50655.[4] Cobleigh M，Yardley D，Bnffsky AM，et a1.Baseline eharaeteris—tics，treatment patterns，and outcomes in patients with HER2一positive metastatic breast cancer by hormone receptor status fromSystHERs[J].Clin Cancer Res，2020，26(5)：1105—1113.[5] Ma F，Li Q，Chen S，et a1.Phase I study and biomarker analysis of pyrotinib，a novel irreversible pan—ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor，in patients with human epidermal growth factor receptor2-positive metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2017，35(27)：3105—3112.[6]L i Q，Guan X，Chen S，et a1.Safety，efficacy，and biomarkeranalysis of pyrotinib in combination with capecitabine in HER2一positive metastatic breast cancer patients：a phase I clinical trial[J].Clin Cancer Res，2019，25(17)：5212—5220.[7] Ma F，Ouyang Q，Li W，et al.Pyrotinib or lapatinib combinedwith capecitabine in HER2一positive metastatic breast cancer withprior taxanes，anthracyclines，and/or trastuzumab：a randomized，phase II study[J].J Clin Oncol，2019，37(29)：2610—2619.[8] Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Retrieved July 30，2020[9] Pyrotinib: a new promising targeted agent for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Retrieved July 30，2020[10] 1003-Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2+ metastatic breast cancer (PHOEBE): A randomized phase III trial.2020 ASCO[11] 宋国红, 肖宇, 张如艳,等. 真实世界吡咯替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效及安全性[J]. 北京大学学报(医学版), 2020, 052(002):254-260.

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